膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最致命的腦癌之一，其可怕之處在于癌細(xì)胞能像"幽靈"一樣穿透正常腦組織，形成難以切除的微小轉(zhuǎn)移灶。即使經(jīng)過手術(shù)、放療和化療等綜合治療，患者平均生存期仍不足15個月。

 

近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞可能是助紂為虐的"幫兇"，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的TAM群體，占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的50%。

 

2025年發(fā)表于《Nature Cancer》的研究"Glioblastoma shift from bulk to infiltrative growth is guided by plexin-B2-mediated microglia alignment in invasive niches"首次揭示：這些免疫細(xì)胞會形成特殊的"腫瘤通道"，引導(dǎo)癌細(xì)胞從團(tuán)塊狀生長轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫺詳U(kuò)散。

 

這一發(fā)現(xiàn)為阻止腫瘤擴(kuò)散提供了全新靶點(diǎn)，有望改寫膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療格局。

 

 

1、研究背景

 

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的致命性主要源于其兩大特性：不受控制的增殖和彌漫性浸潤。

 

雖然癌細(xì)胞自身的運(yùn)動機(jī)制已被廣泛研究，但腫瘤微環(huán)境如何調(diào)控這種侵襲模式的轉(zhuǎn)換仍迷霧重重。

 

大腦組織質(zhì)地柔軟，富含蛋白聚糖而缺乏膠原蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白，理論上不利于癌細(xì)胞遷移——就像在棉花糖里穿行遠(yuǎn)比在鋼筋森林中跋涉更困難。

 

但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤卻能在這種環(huán)境中開辟道路，甚至形成有組織的集體遷移軌跡。

 

腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（TAM）被懷疑是幕后推手。這些細(xì)胞原本是大腦的"清道夫"，負(fù)責(zé)清除病原體和受損細(xì)胞，但在腫瘤環(huán)境中會"叛變"。

 

研究發(fā)現(xiàn)，TAM能分泌細(xì)胞因子、重塑細(xì)胞外基質(zhì)，幫助癌細(xì)胞生存和擴(kuò)散。

 

更引人深思的是，修復(fù)神經(jīng)損傷的機(jī)制可能被腫瘤盜用——研究團(tuán)隊此前發(fā)現(xiàn)，一種名為plexin-B2的蛋白能在神經(jīng)損傷后引導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞形成再生通道，這會不會也是腫瘤侵襲的"鑰匙"？

 

2、研究結(jié)果

 

01 TAM形成"腫瘤通道"引導(dǎo)癌細(xì)胞遷移

 

研究團(tuán)隊利用KR158小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型（一種高度浸潤的免疫competent模型），追蹤到了令人驚訝的現(xiàn)象：在癌細(xì)胞侵襲前沿，小膠質(zhì)細(xì)胞會提前動員，形成廣泛的"腫瘤前場"（oncofields）。

 

當(dāng)癌細(xì)胞開始浸潤時，這些免疫細(xì)胞先形成"神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)"包裹小簇癌細(xì)胞，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)殚L條狀的"腫瘤流"（oncostreams），與癌細(xì)胞交織排列，共同向周圍腦組織推進(jìn)（圖1a-g）。

 

圖1 不同膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲微環(huán)境中 TAM 的動員與空間組織

 

這些通道并非沿著血管或神經(jīng)纖維等預(yù)先存在的結(jié)構(gòu)形成，而是癌細(xì)胞和TAM共同搭建的全新路徑。

 

通過對細(xì)胞orientation的量化分析發(fā)現(xiàn)，通道內(nèi)的癌細(xì)胞和TAM都沿著遷移軸定向排列，角度偏差不超過10°，而腫瘤團(tuán)塊中的細(xì)胞則呈隨機(jī)分布（圖1c,e）。

 

更關(guān)鍵的是，這種結(jié)構(gòu)在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中同樣存在——患者腫瘤邊緣的TAM也表現(xiàn)出從星形到梭形的形態(tài)轉(zhuǎn)變，在侵襲通道中呈縱向排列（圖2a-c）。

 

圖2 人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本侵襲性微環(huán)境中的 TAM 激活

 

02不同微環(huán)境中的細(xì)胞呈現(xiàn)獨(dú)特分子特征

 

單細(xì)胞RNA測序揭示了更精細(xì)的圖景：腫瘤細(xì)胞和TAM都存在三種不同狀態(tài)，分別對應(yīng)侵襲前沿和腫瘤團(tuán)塊（圖3a-d）。

 

在侵襲前沿的"腫瘤前場"，小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)與軸突延伸、細(xì)胞黏附相關(guān)的基因；在侵襲通道中，細(xì)胞則激活了細(xì)胞運(yùn)動、細(xì)胞外基質(zhì)分解相關(guān)通路；而在腫瘤團(tuán)塊中，TAM主要表現(xiàn)出炎癥和缺氧相關(guān)特征（圖3c,d）。

 

圖3 KR158 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤單細(xì)胞測序揭示與侵襲性微環(huán)境和腫瘤團(tuán)塊對應(yīng)的不同 TAM 亞群

 

腫瘤細(xì)胞也呈現(xiàn)類似分區(qū)：侵襲通道中的細(xì)胞高表達(dá)與收縮、離子運(yùn)輸相關(guān)的基因（如Fxyd1），而團(tuán)塊中的細(xì)胞則活躍表達(dá)干細(xì)胞增殖相關(guān)基因（如Hmgb2）（圖4a,f,g）。

 

這些發(fā)現(xiàn)得到人類樣本驗證——在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中，團(tuán)塊特征基因在腫瘤核心富集，而侵襲特征基因在邊緣區(qū)域高表達(dá)（圖4h）。

 

圖4 單細(xì)胞測序揭示與侵襲性微環(huán)境和腫瘤團(tuán)塊對應(yīng)的不同腫瘤細(xì)胞亞群

 

03 Plexin-B2是轉(zhuǎn)換侵襲模式的"開關(guān)"

 

通過構(gòu)建plexin-B2基因敲除小鼠，研究團(tuán)隊證實了這種蛋白的關(guān)鍵作用。

 

當(dāng)TAM缺乏plexin-B2時，腫瘤生長模式發(fā)生戲劇性轉(zhuǎn)變：原本的浸潤性生長變成團(tuán)塊狀擴(kuò)張，侵襲距離減少40%，通道數(shù)量減少60%（圖6b,c）。

 

細(xì)胞排列的有序性被徹底打破，TAM和癌細(xì)胞都失去定向性（圖6d,e），細(xì)胞外基質(zhì)的排列也變得紊亂——纖維連接蛋白和膠原蛋白不再形成縱向纖維（圖6f）。

 

圖5 TAM 中 plexin-B2 的誘導(dǎo)促進(jìn)碰撞后對齊

 

分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，plexin-B2通過調(diào)控細(xì)胞碰撞后的alignment發(fā)揮作用。

 

活細(xì)胞成像顯示，正常TAM在與癌細(xì)胞碰撞后能迅速調(diào)整方向，保持遷移一致性；而敲除plexin-B2的TAM則會"迷路"，碰撞后方向紊亂（圖5f,h）。

 

這種功能缺陷源于細(xì)胞骨架動態(tài)的異常——敲除細(xì)胞的突起更長且僵硬，難以適應(yīng)遷移需求（圖5g）。

 

圖6 TAM 通過 plexin-B2 介導(dǎo)的對齊促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲

 

04 MDK-miR-124軸調(diào)控plexin-B2的表達(dá)

 

那么，癌細(xì)胞如何"命令"TAM表達(dá)plexin-B2？研究發(fā)現(xiàn)這是一種間接調(diào)控：癌細(xì)胞分泌的中期因子（MDK）會抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中的miR-124，而miR-124原本會結(jié)合plexin-B2的mRNA并抑制其翻譯（圖7c,d）。

 

當(dāng)miR-124被抑制，plexin-B2蛋白水平就會上升（圖7a,e）。實驗證實，用MDK處理小膠質(zhì)細(xì)胞能顯著上調(diào)plexin-B2，而敲除癌細(xì)胞的MDK基因則會削弱這種誘導(dǎo)作用（圖7i,j）。

 

圖7 Plexin-B2 的誘導(dǎo)由 miR-124 介導(dǎo)

 

3、研究亮點(diǎn)與不足

 

本研究的突破性在于首次完整描繪了TAM介導(dǎo)的腫瘤侵襲通道形成過程，揭示了plexin-B2作為"侵襲模式轉(zhuǎn)換器"的核心作用。

 

三個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)尤為重要：一是發(fā)現(xiàn)TAM在癌細(xì)胞到達(dá)前就已動員并構(gòu)建"前沿陣地"；二是證實細(xì)胞外基質(zhì)的有序排列是這種侵襲模式的關(guān)鍵特征而非結(jié)果；三是通過基因敲除實驗確鑿證明了plexin-B2對侵襲模式轉(zhuǎn)換的決定性作用。

 

但研究仍存在局限：首先，雖然在兩種小鼠模型（KR158和GL261）中得到一致結(jié)果，但人類腫瘤的復(fù)雜性可能更高——患者TAM中MG和巨噬細(xì)胞的比例差異較大，可能影響治療響應(yīng)。

 

其次，敲除plexin-B2雖然減少了侵襲，但腫瘤團(tuán)塊增大反而縮短了小鼠生存期，這提示單獨(dú)阻斷侵襲可能需要與抑制增殖的療法聯(lián)合使用。

 

最后，MDK只是調(diào)控plexin-B2的眾多因素之一，其他信號通路的作用仍有待探索。

 

4、研究意義與展望

 

這項研究為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療開辟了三個全新方向：

 

一是靶向plexin-B2的藥物可能阻斷腫瘤通道形成，將癌細(xì)胞"困"在團(tuán)塊中，便于手術(shù)切除；

 

二是抑制MDK或恢復(fù)miR-124表達(dá)可間接降低plexin-B2水平，避免直接干預(yù)可能帶來的神經(jīng)損傷風(fēng)險；

 

三是可以設(shè)計雙靶點(diǎn)療法——既阻止侵襲又抑制增殖，解決單一靶點(diǎn)可能導(dǎo)致的腫瘤負(fù)荷增加問題。

 

臨床轉(zhuǎn)化前景令人期待。研究發(fā)現(xiàn)人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中plexin-B2的表達(dá)模式與小鼠模型一致，且其水平與侵襲程度正相關(guān)。

 

這意味著基于該靶點(diǎn)的療法可能對患者有效。更精妙的是，由于plexin-B2在正常腦組織中主要在損傷修復(fù)時短暫表達(dá)，針對性抑制可能減少副作用。

 

未來研究需要解決的關(guān)鍵問題包括：如何特異性靶向腫瘤微環(huán)境中的TAM而不影響正常小膠質(zhì)細(xì)胞功能？

 

聯(lián)合療法的最佳配比是什么？此外，這種侵襲模式是否存在于其他類型腫瘤中？無論如何，這項研究改變了我們對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)知——它不僅是腫瘤生長的"土壤"，更是決定其擴(kuò)散方式的"指揮系統(tǒng)"。

 

 

參考文獻(xiàn)：

Kang S, et al. Glioblastoma shift from bulk to infiltrative growth is guided by plexin-B2-mediated microglia alignment in invasive niches. Nat Cancer. 2025 May 29:10.1038/s43018-025-00985-4. 

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00985-4

 

來源于【圣荷科技】

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