線粒體是動(dòng)態(tài)細(xì)胞器，對細(xì)胞能量生成、代謝調(diào)控和信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要。其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)使其能夠適應(yīng)多種生理需求。在癌癥中，線粒體協(xié)調(diào)著腫瘤發(fā)展的多個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞過程。癌細(xì)胞通過代謝重編程，利用有氧糖酵解、谷氨酰胺代謝和脂質(zhì)代謝改變，支撐其不受控制的增殖、存活和治療抵抗。線粒體及核DNA的遺傳和表觀遺傳改變會(huì)破壞氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)動(dòng)態(tài)及氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展。腫瘤中的線粒體功能障礙具有高度異質(zhì)性，影響著不同癌種的疾病表型和治療反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中，線粒體通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞存活與功能、巨噬細(xì)胞極化、自然殺傷（NK）細(xì)胞毒性以及中性粒細(xì)胞活化，深刻影響著免疫應(yīng)答。它們還介導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞的功能，尤其是在癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中。盡管靶向線粒體功能是一種有前景的治療策略，但線粒體異質(zhì)性和適應(yīng)性抵抗機(jī)制使得干預(yù)方法復(fù)雜化。線粒體基因組編輯技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及循環(huán)線粒體DNA分析等領(lǐng)域的進(jìn)展，提升了腫瘤診斷的精確性。本綜述整合了線粒體在癌癥研究領(lǐng)域的發(fā)展態(tài)勢，全面概述了線粒體的結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)、代謝可塑性、信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其與腫瘤微環(huán)境的相互作用。最后，我們探討了開發(fā)有效基于線粒體的癌癥干預(yù)措施所面臨的轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)。

線粒體功能、調(diào)控及細(xì)胞死亡通路的綜合概述

線粒體常被稱為“細(xì)胞動(dòng)力站”，是通過氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生ATP的主要場所。除產(chǎn)能外，線粒體還調(diào)控著包括信號(hào)通路、鈣穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞凋亡在內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞過程。其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)支持著多樣化的功能，使其對細(xì)胞的存活、生長和適應(yīng)不可或缺。在癌細(xì)胞中，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵特征，深刻影響著細(xì)胞的代謝重編程和生存適應(yīng)性。

線粒體是具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，其精密的構(gòu)造包含外膜、內(nèi)膜、嵴（內(nèi)膜折疊形成的結(jié)構(gòu)）以及眾多關(guān)鍵蛋白質(zhì)，這些結(jié)構(gòu)共同促進(jìn)了能量產(chǎn)生和細(xì)胞調(diào)控。線粒體呼吸鏈通過電子傳遞和質(zhì)子泵送驅(qū)動(dòng) ATP 合成；與此同時(shí)，融合、分裂和線粒體自噬等質(zhì)量控制機(jī)制則維持著細(xì)胞的健康狀態(tài)。線粒體過程調(diào)控著包括凋亡、壞死性凋亡、焦亡和鐵死亡在內(nèi)的多種細(xì)胞死亡途徑。這些過程涉及關(guān)鍵的蛋白質(zhì)和信號(hào)分子，它們介導(dǎo)細(xì)胞對壓力和損傷的響應(yīng)，最終確保細(xì)胞存活與清除的精確控制。

線粒體代謝與應(yīng)激適應(yīng)在癌癥中的作用

惡性轉(zhuǎn)化以顯著的代謝重編程為特征，癌細(xì)胞在其生物能代謝和生物合成通路中展現(xiàn)出驚人的可塑性，以維持快速增殖和生存。這種代謝重編程的核心在于線粒體功能的廣泛改變，這使得癌細(xì)胞與正常細(xì)胞在根本上區(qū)別開來。這種重編程涵蓋了代謝酶性質(zhì)、上游調(diào)節(jié)機(jī)制以及下游代謝物譜的全面改變。

癌細(xì)胞發(fā)展出精密的代謝策略，以在惡劣條件下維持其持續(xù)增殖。這些適應(yīng)性改變包括：增強(qiáng)葡萄糖攝取（即瓦伯格效應(yīng) / Warburg effect）、提升谷氨酰胺代謝以補(bǔ)充能量循環(huán)、激活一碳代謝支持生物合成、以及進(jìn)行線粒體重編程以促進(jìn)脂質(zhì)生成和維持氧化還原平衡。通過動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)這些代謝途徑，癌細(xì)胞能夠生成必需的代謝中間體，維持高效的生物能量供應(yīng)，從而在通常抑制細(xì)胞生長和功能的營養(yǎng)匱乏或低氧環(huán)境中存活下來。

調(diào)控癌細(xì)胞線粒體功能與適應(yīng)性的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)

線粒體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通過關(guān)鍵代謝傳感器（如AMPK、mTOR和Sirtuins）將代謝狀態(tài)與癌癥進(jìn)展相整合，在惡性轉(zhuǎn)化過程中協(xié)調(diào)細(xì)胞能量代謝。

癌細(xì)胞的存活依賴于復(fù)雜且動(dòng)態(tài)調(diào)控線粒體功能的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。胰島素通路通過激活 PI3K 和 AKT 刺激 mTORC1 來驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長；而 AMPK 則在應(yīng)激條件下充當(dāng)關(guān)鍵的代謝傳感器。當(dāng) AMPK 激活時(shí)，它通過與 ULK1、SIRT1 和 PGC-1α 等關(guān)鍵蛋白相互作用，調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)、自噬及能量代謝。此外，SIRT3 等線粒體蛋白通過管理氧化應(yīng)激和維持代謝平衡，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞適應(yīng)性。這些相互關(guān)聯(lián)的信號(hào)通路使癌細(xì)胞能夠在惡劣環(huán)境中存活并適應(yīng)，也提示了潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn)。

線粒體對腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞相互作用的調(diào)控

線粒體在腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）中浸潤的各種免疫細(xì)胞群之間的動(dòng)態(tài)相互作用中發(fā)揮核心作用。盡管腫瘤細(xì)胞常通過重塑自身線粒體以增強(qiáng)增殖和生存能力，但這些變化對免疫細(xì)胞線粒體產(chǎn)生多方面影響，既塑造抗腫瘤反應(yīng)，也誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)。

線粒體在協(xié)調(diào)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的代謝與免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。不同的免疫細(xì)胞類型展現(xiàn)出獨(dú)特的代謝適應(yīng)性：T細(xì)胞在氧化磷酸化和糖酵解之間切換；巨噬細(xì)胞通過代謝重編程在促癌與抗癌狀態(tài)之間極化；自然殺傷（NK）細(xì)胞則依賴特定的代謝途徑維持其抗腫瘤活性。與此同時(shí)，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞通過提供能量物質(zhì)和信號(hào)分子來支持腫瘤代謝。這些由線粒體介導(dǎo)的復(fù)雜相互作用既調(diào)控著腫瘤進(jìn)展和免疫應(yīng)答，也可能影響潛在的治療抵抗，從而凸顯了腫瘤微環(huán)境中錯(cuò)綜復(fù)雜的代謝格局。

線粒體介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間信號(hào)傳遞

免疫細(xì)胞通過代謝活動(dòng)、細(xì)胞因子產(chǎn)生和直接細(xì)胞毒性作用來對抗這些適應(yīng)性變化，這可能對腫瘤線粒體施加代謝壓力。值得注意的是，這些線粒體相互作用的精確機(jī)制及其整體影響在不同腫瘤類型中存在差異，這反映了各種代謝依賴性、微環(huán)境因素和內(nèi)在生物學(xué)特征。

線粒體介導(dǎo)的相互作用驅(qū)動(dòng)著腫瘤微環(huán)境內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞動(dòng)態(tài)。免疫細(xì)胞，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷（NK）細(xì)胞和M1型巨噬細(xì)胞，通過產(chǎn)生活性氧（ROS）和釋放炎癥信號(hào)來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。而免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和M2型巨噬細(xì)胞，則通過分泌生長因子促進(jìn)腫瘤存活。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）則通過提供代謝底物和信號(hào)分子支持腫瘤進(jìn)展。與此同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過改變線粒體功能、增強(qiáng)代謝可塑性以及構(gòu)建復(fù)雜的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行適應(yīng)，這些網(wǎng)絡(luò)最終促進(jìn)腫瘤存活、血管生成并產(chǎn)生對治療干預(yù)的抵抗。

代表性線粒體治療靶點(diǎn)及其調(diào)節(jié)劑

該示意圖展示了線粒體靶向治療的四大主要干預(yù)領(lǐng)域：首先是靶向復(fù)合體 I-IV 的電子傳遞鏈抑制劑；其次是調(diào)節(jié)線粒體代謝的化合物，其作用機(jī)制涵蓋調(diào)控脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝、一碳代謝及谷氨酰胺代謝；第三類為凋亡通路調(diào)節(jié)劑，包括靶向抗凋亡蛋白 Bcl-2/Bcl-xl 的抑制劑以及線粒體源性胱天蛋白酶（caspase）激活劑；最后則是線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑，這類干預(yù)手段包含熱休克蛋白90（Hsp90）抑制劑、酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）激動(dòng)劑、線粒體分裂調(diào)節(jié)劑以及鈉鈣交換（Na+/Ca2+ exchanger）調(diào)節(jié)劑。

結(jié)論

線粒體是調(diào)控癌癥發(fā)生、發(fā)展及治療耐藥性的復(fù)雜生物過程的核心。其在代謝重編程、應(yīng)激反應(yīng)、信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞間通信中的多維作用，使其成為腫瘤生物學(xué)中的關(guān)鍵調(diào)控因子及主要干預(yù)靶點(diǎn)。對線粒體功能的深入理解不僅揭示了這些細(xì)胞器復(fù)雜的內(nèi)在機(jī)制，還凸顯了其作為創(chuàng)新癌癥治療關(guān)鍵介導(dǎo)者的潛力。盡管已取得重大突破，但將線粒體靶向策略轉(zhuǎn)化為臨床成功仍面臨挑戰(zhàn)。不同腫瘤類型中線粒體行為的顯著異質(zhì)性強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)治療策略的必要性。此外，腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）之間的動(dòng)態(tài)相互作用，包括間質(zhì)成分、免疫細(xì)胞及缺氧條件，進(jìn)一步增加了治療靶向的復(fù)雜性。線粒體靶向藥物的不良反應(yīng)要求開發(fā)精確的給藥機(jī)制，并識(shí)別腫瘤特異性線粒體脆弱性。

未來研究應(yīng)優(yōu)先深入理解腫瘤特異性線粒體特征及脆弱性。揭示不同腫瘤類型中線粒體動(dòng)態(tài)、生物能學(xué)及信號(hào)傳導(dǎo)通路的差異，將為開發(fā)有效的個(gè)性化預(yù)測工具和治療策略提供關(guān)鍵洞見。此外，優(yōu)化給藥機(jī)制以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)線粒體靶向，并將這些療法整合到聯(lián)合治療方案中，可提升療效并減少不良反應(yīng)。關(guān)鍵的是臨床前和臨床研究還需探討線粒體靶向策略中固有的潛在適應(yīng)性耐藥機(jī)制。

癌癥線粒體研究領(lǐng)域正處于一個(gè)令人振奮的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，為腫瘤學(xué)變革帶來了前所未有的機(jī)遇。通過利用線粒體的獨(dú)特特性，研究人員和臨床醫(yī)生能夠應(yīng)對癌癥治療中長期存在的挑戰(zhàn)，包括治療耐藥性和免疫逃逸。對線粒體代謝及其治療效果的持續(xù)探索，有望開啟精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的新時(shí)代。這一范式轉(zhuǎn)變有望顯著改善患者預(yù)后，并推動(dòng)全球抗癌努力。

參考文獻(xiàn)：

Du H, Xu T, Yu S, Wu S, Zhang J. Mitochondrial metabolism and cancer therapeutic innovation. Signal Transduct Target Ther. 2025 Aug 4;10(1):245. 

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02311-x

來源于【研壹生物】

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